Wybuch II wojny światowej na Pacyfiku 8 grudnia 1941 zastał okręt w pobliżu wyspy Cebu. Dołączył do TF 5 w Indiach Wschodnich, ale 21 stycznia 1942 wszedł na nieoznakowaną na mapach mieliznę w cieśninie Sape i musiał się udać przez Colombo na Cejlonie, Bombaj w Indiach do stoczni Mare Island Navy Yard na naprawy. Po remoncie popłynął 22 czerwca 142 w eskorcie konwoju do Auckland na Nowej Zelandii. Wrócił do Pearl Harbor i w dniach 31 lipca – 10 sierpnia 1942 przeprowadził rajd na japońskie wody w celu odciągnięcia uwagi wroga od lądowania na Guadalcanal. W sierpniu eskortował konwój płynący na Fidżi i Nowe Hebrydy. Pomiędzy 14 a 18 września pomagał marines lądującym w ramach wzmocnień na Guadalcanal. W czasie ciężkich walk został trafiony przez japoński krążownik w magazyny, co zabiło wszystkich w pobliżu pierwszej, drugiej i trzeciej wieży artyleryjskiej podczas bitwy koło przylądka Ésperance, zginęło 107 marynarzy. Pod dowództwem komandora „Mike” Morana, który później został odznaczony Krzyżem Marynarki za dowodzenie w czasie akcji, „Boise” udał się w podróż do Philadelphia Naval Shipyard, gdzie przeszedł remont (19 listopada 1942 - 20 marca 1943).