w tym okresie nastąpił rozkwit miasta. W 1248 zajęta przez króla kastylijskiego Ferdynanda III. W 1480 rozpoczął działalność pierwszy trybunał Inkwizycji. Na przełomie XV i XVI wieku stała się punktem przeładunkowym w handlu z zamorskimi koloniami i jednym z największych miast kontynentu (ponad 100 000 mieszkańców). W 1505 założenie uniwersytetu (obecnie jeden z większych w Europie). W XVII stuleciu złoty wiek sztuki (m.in. Bartolomé Esteban Murillo). Po epidemii dżumy w 1649 nastąpiło powolne słabnięcie potęgi gospodarczej. W 1717 ze względu na zamulenie koryta Gwadalkiwiru musiała odstąpić Kadyksowi monopol w handlu z Ameryką. W XX wieku ponowny rozwój, w 1929 Wystawa Iberoamerykańska, w 1992 Wystawa Światowa w 500. rocznicę wyruszenia Kolumba na poszukiwanie zachodniej drogi do Indii.