W wyborach na prezydenta II Republiki otrzymał 381 026 głosów, co dało mu trzecią pozycję. Była to dla niego ogromna porażka, w świetle wcześniejszej popularności klęską było przejście wielu robotników na stronę zwycięskiego Ludwika Napoleona Bonapartego. Ledru-Rollin zachował jednak wpływy w reorganizującym się stronnictwie zjednoczonych radykałów i socjalistów i poważnie wpływał na kształt programu tej partii. Organizował propagandę republikańską przed wyborami parlamentarnymi w maju 1849, a po zdobyciu mandatu do Zgromadzenia Narodowego stanął na czele najbardziej radykalnej frakcji. W czerwcu 1849 usiłował drogą zbrojnego powstania obalić rząd Odilona Barrota, za co został pozbawiony mandatu. Nie czekając na proces, uciekł wówczas do Londynu.
Działalność emigracyjna Ledru-Rollin w ograniczonym stopniu wspierał działalność opozycji republikańskiej we Francji. W 1871 opublikował broszurę, w której rozważał możliwość całkowitej rezygnacji z obieralnego rządu, której jednak nie rozwinął. Wrócił do ojczyzny w 1871, został formalnie wybrany deputowanym, lecz nie odgrywał już żadnej roli politycznej.
Jest pochowany na cmentarzu Père-Lachaise.