W wyborach europejskich w 2014 uzyskał mandat posła do PE VIII kadencji, kandydując z 1. miejsca na liście Jedności. 10 września tego samego roku Jean-Claude Juncker ogłosił nominację Valdisa Dombrovskisa na wiceprzewodniczącego KE oraz komisarza ds. euro i dialogu społecznego (od 1 listopada 2014). W 2016, po rezygnacji z członkostwa w KE złożonej przez Jonathana Hilla, powierzono mu również odpowiedzialność za stabilność finansową, usługi finansowe i unię rynków kapitałowych.
W lutym 2019 został głównym kandydatem Nowej Jedności w wyborach europejskich w 2019. W głosowaniu z maja 2019 uzyskał mandat europosła, jednak zrezygnował z jego objęcia w związku z otrzymaniem nominacji na kolejną kadencję w KE. Dołączył do Komisji Europejskiej kierowanej przez Ursulę von der Leyen jako wiceprzewodniczący wykonawczy odpowiedzialny za gospodarkę, która służy ludziom (z kadencją od 1 grudnia 2019). W październiku 2020, po uprzednim zatwierdzeniu przez Europarlament, powołany na komisarza ds. handlu (pozostał jednocześnie wiceprzewodniczącym wykonawczym KE).