Pontyfikat Wybór ten nastąpił 5 grudnia 1590, na drugim już w ciągu roku konklawe. Poprzedni papież Urban VII zmarł zaledwie 12 dni po wyborze (jeszcze przed koronacją), ale również kardynał Sfondrati, który przyjął imię Grzegorza XIV, mimo iż znacznie młodszy od Urbana, nie wróżył długiego pontyfikatu – był słabego zdrowia. Elekt figurował na liście siedmiu potencjalnych kandydatów popieranych przez Hiszpanię, którą na początku konklawe zgłosił król Filip II. 8 grudnia 1590 Grzegorz XIV został koronowany.

Grzegorz nie miał doświadczenia w pracy w Kurii Rzymskiej, jak również w polityce, co przyczyniło się do kreacji kardynalskiej dla niekompetentnego bratanka papieża – Paola Sfondratiego. Został on także potem powołany na stanowisko sekretarza stanu, co spowodowało upadek polityki walki z nepotyzmem (młody Sfondrati rozdawał krewnym wysokie urzędy w Państwie Kościelnym).

W marcu 1591 papież wydał bullę Cogit nos, w której zabronił wszelkich interwencji zewnętrznych na kolejnych konklawe pod karą ekskomuniki. Wsparł antyfrancuską politykę króla Hiszpanii, ogłosił króla Francji Henryka IV heretykiem i odebrał mu prawa do tronu.