W czasie studiów dorabiał jako śmieciarz – stąd jego późniejsze zainteresowanie przedmiotami. Zaczął je wprowadzać do swoich obrazów, które z czasem stały się przestrzennymi „combine painting”, jak sam nazywał je artysta. Wykorzystywał wycinki z gazet, przedmioty znalezione na ulicy i plaży, wypchane zwierzęta. W swoich dziełach umieszczał wizerunki znanych polityków i produktów (np. butelki Coca-Coli w „Coca Cola Plan” z 1958). Źródeł jego inspiracji można szukać w działaniach dadaistów. Jego najsłynniejsze prace z tego okresu to „Canyon” (1959) i „Monogram” (1959). W 1959 roku wziął udział razem z Jasperem Johnsem w Happeningu Allana Kaprowa „Eighteen Happenings in Six Parts”. Jako pierwszy Amerykanin w historii otrzymał główną nagrodę za malarstwo na Biennale w Wenecji w 1964. Od 1962 wykonywał swoje obrazy w technice sitodruku, zaczął używać naturalnych barwników oraz zwracał w swoich dziełach uwagę na ochronę środowiska.

W 1997 w Muzeum Guggenheima w Nowym Jorku odbyła się wielka retrospektywa jego twórczości.