Arcybiskup Paryża Jako arcybiskup stolicy Francji Affre prowadził niezwykle aktywną działalność duszpasterską, ukierunkowaną szczególnie na coraz liczniejszych w Paryżu robotników. Otworzył szereg nowych parafii w zamieszkanych przez nich dzielnicach, wśród nich parafie Ménilmontant, Plaisance, Petit-Montrouge, Maison-Blanche, Petit-Gentilly, Notre-Dame de la Gare, Billancourt, Gros-Caillou czy Sainte-Clotilde. Interesował się również szkolnictwem, poziomem i praktyką nauczania w prowadzonych przez Kościół szkołach i seminariach. Przyczynił się do otwarcia katedry teologii na Sorbonie (istniała do 1885). Sam napisał pracę pt. Introduction philosophique à l'étude du Christianisme (Filozoficzny wstęp do studiów nad chrześcijaństwem).
Śmierć Affre z niepokojem przyjął upadek monarchii lipcowej, obawiając się potencjalnych krwawych konsekwencji nowej rewolucji. Będąc uważnym obserwatorem zmian na scenie politycznej, nie był również do końca zgodny z postępowaniem rządu tymczasowego wobec robotników. Nie poparł jednak również ich zbrojnego wystąpienia, po wybuchu dni czerwcowych pragnął swoim autorytetem wśród ludu uzyskać zawieszenie broni. Udał się na barykadę przy ul. Saint Antoine razem z działaczem politycznym pochodzenia robotniczego, Albertem, oraz swoim przyjacielem Pierre'em Sellierem.