Pierwszym problemem z jakim musiał się zmierzyć nowy prezydent był problem niewolnictwa. W stanach północnych nasiliły się ruchy abolicjonistyczne, natomiast w południowych obawiano się buntu czarnoskórych niewolników. Ponadto Oregon uznano za stan wolny od niewolnictwa, przez co „Kompromis Missouri” przestał funkcjonować, a Taylor musiał uregulować status Nowego Meksyku i Kalifornii. Oba stany wyraziły chęć dołączenia do Unii w pierwszej połowie 1850 roku. Spowodowało to perspektywę secesji Południa, które obawiało się, że nowe stany opowiedzą się przeciw niewolnictwu i zakłócą dotychczasową równowagę. Wobec takich obaw, prezydent ogłosił tzw. „Kompromis 1850 roku”, zastępujący dotychczasowy Kompromis Missouri. Polegał on na tym, że nowo przyjęte stany miały same decydować o wprowadzeniu lub zakazaniu niewolnictwa, jednak stany południowe miały mieć zagwarantowane utrzymanie statusu quo. Zdaniem historyków, takie działanie Taylora opóźniło secesję i wojnę domową o 10 lat.