Okres partyjski Pod koniec IV w. p.n.e. Seleukos I Nikator założył na wschodnim brzegu Tygrysu Seleucję, która szybko stała się wielkim ośrodkiem miejskim i – na jakiś czas – stolicą jego imperium. Naprzeciwko Seleucji, na drugim brzegu Tygrysu, leżało miasto Opis, które wkrótce stało się jej przedmieściem. Opis leżało na słynnej perskiej Drodze Królewskiej; żyły w nim obok siebie dwie społeczności: autochtoniczna i grecka.

Po opanowaniu Mezopotamii przez Partów w 129 roku p.n.e. królowie partyjscy na miejscu Opis założyli Ktezyfon, zwany przez nich Tyspon. Ktezyfon był zimową stolicą imperium partyjskiego i wkrótce stał się wielkim miastem (około 30 km² powierzchni). Po rebelii przeciwko królowi Wardanesowi, do której doszło w Seleucji w 43 roku, Ktezyfon jeszcze zyskał na znaczeniu. Inwestycje w mieście były najprawdopodobniej sfinansowane z łupów zdobytych w kampanii przeciwko Rzymowi, która miała miejsce dwa lata wcześniej. Według rzymskiego historyka Ammianusa Marcellinusa Ktezyfon został otoczony murami w połowie I wieku, za panowania króla Pakorusa II.