Po uwolnieniu w 1895 zaangażował się w działalność polityczną w Partii Socjaldemokratycznej, z której ramienia został w 1900 kandydatem na urząd prezydenta Stanów Zjednoczonych i w głosowaniu powszechnym otrzymał 87 945 głosów (0,6% poparcia). W następnych latach wielokrotnie kandydował w wyborach, otrzymując 6% poparcia (901 551 głosów) w 1912, co było najwyższym wynikiem w historii partii. Mimo tego sukcesu Debs pozostawał nieufny wobec systemu wyborczego, koncentrując swoją energię na organizowaniu pracowników w związki zawodowe i konsolidacji klasy robotniczej, która w jego rozumieniu powinna zorganizować, wyedukować i oswobodzić się samodzielnie.
27 czerwca 1905 w Chicago Eugene Debs wspólnie z innymi przywódcami związkowymi, socjalistami i anarchistami utworzył wielki związek zawodowy Robotnicy Przemysłowi Świata (IWW), mający zjednoczyć klasę robotniczą i odwołujący się w swoich założeniach do rewolucyjnego syndykalizmu. Radykalizm IWW doprowadził po kilku latach do ostrego konfliktu z Socjalistyczną Partią Ameryki, a zwłaszcza jej skrzydłem przywiązanym do parlamentaryzmu, z którym utożsamiani byli m.in. Victor Berger i Hillquit Morris.