Miasto było ośrodkiem reformacji. Ostrorogowie w czasie panowania Zygmunta Augusta przystąpili do reformacji oddając kościół współwyznawcom. W 1591 roku Jan Ostroróg nawrócił się z powrotem na katolicyzm odbierając kościół protestantom i budując w miejsce drewnianej świątyni nową murowaną, wykonaną z cegły palonej.
W 1597 miasto wraz z okolicznymi majątkami wykupili Unrugowie wywodzący się z Dolnego Śląska, którzy byli ich właścicielami przez dwa wieki zasiedlając okolicę niemiecką, protestancką ludnością. W 1720 roku w mieście urodził się Jan Daniel Janocki (Jaenisch) bibliograf, bibliotekarz, prefekt Biblioteki Załuskich. Międzychód słynął w tym czasie z sukiennictwa, a 70% mieszkańców było związane z tym zawodem.
W wyniku II rozbioru Rzeczypospolitej w 1793, miasto przeszło w posiadanie Prus i jak cała Wielkopolska znalazło się w zaborze pruskim. Jako miasto opisał go XIX wieczny Słownik geograficzny Królestwa Polskiego. W 1811 znajdowało się w nim 262 domy z 1679 mieszkańcami, a w 1843 ich liczba wzrosła do 2637, w tym 1877 chrześcijan oraz 769 izraelitów. W 1815 utworzono powiat międzychodzki. W 1887 uzyskał połączenie kolejowe. W końcu XIX wieku planowano w mieście otwarcie konnej linii tramwajowej, jednak zamysłu tego nigdy nie wprowadzono w życieTramwaj w Międzychodzie?, w: Z Życia MPK Poznań, nr 19(584)/1997, s.