Konflikt o posiadłości włoskie rozgorzał na nowo podczas wojny o sukcesję polską. Familijny pakt francusko-hiszpański z 1733 r. przewidywał wyparcie Habsburgów z Italii. W wyniku dwuletniej wojny Karol zrzekł się na rzecz Hiszpanii Neapolu i Sycylii, które przypadły młodszemu synowi Filipa, Karolowi. Cesarz otrzymał jednak w zamian księstwa Parmy, Piacenzy i Guastalli. Razem z Mediolanem i uzyskaną w międzyczasie Toskanią utworzyło to silny związek habsburskich ziem na północy Italii.
Cesarz rzymski Cesarz Józef zmarł 17 kwietnia 1711 r. Karol był jego naturalnym następcą, ale uzyskanie godności cesarskiej wymagało zgody elektorów. Uzyskanie jej było czystą formalnością. 12 października 1711 r. we Frankfurcie nad Menem elektorzy (król Prus Fryderyk I Hohenzollern jako margrabia brandenburski, król Polski August II Mocny jako książę saski, palatyn reński Jan Wilhelm Wittelsbach, książę hanowerski Jerzy Ludwik, arcybiskup Moguncji Lothar Franz von Schönborn, arcybiskup Trewiru Karol Józef Lotaryński, arcybiskup Kolonii Józef Klemens Wittelsbach oraz sam Karol jako król Czech) okrzyknęli Karola cesarzem Świętego Cesarstwa Rzymskiego).