Zięć cesarza otrzymał wysoki tytuł sebastokratora, przez co basileus Konstantynopola próbował zachować resztki zwierzchnictwa nad Serbią. Z mniejszym szczęściem toczył Izaak II walki w Bułgarii. Wielka wyprawa zorganizowana w 1190 roku zakończyła się klęską. Wprawdzie cesarz dotarł pod mury Tyrnowa, nie zdołał go jednak zdobyć. Podczas odwrotu przez przełęcze bałkańskie poniósł sromotną klęskę i sam ledwie uniknął śmierci. W 1194 roku siły bizantyńskie zostały rozbite pod Arkadiopolis.
Utrata władzy i ponowne wyniesienie W tej sytuacji Izaak odnowił przymierze z królem Węgier, ale zaledwie wyruszył w pole 8 kwietnia 1195 roku młodszy brat cesarski Aleksy pozbawił Izaaka II władzy i kazał oślepić. Na osiem lat Izaak II trafił do cesarskiego więzienia. Odmianę losu przyniosła mu dopiero wyprawa krzyżowa, którą w lipcu 1203 roku sprowadził pod Konstantynopol jego syn Aleksy. Po pierwszych szturmach miasta cesarz Aleksy III zbiegł do Tracji. Urzędnicy cesarscy wyprowadzili wówczas z więzienia oślepionego eks-cesarza Izaaka II i osadzili na tronie. Władzę objął jego syn Aleksy, jako Aleksy IV. Ślepy cesarz otoczony astrologami, ostatnie miesiące życia spędził na słuchaniu ich przepowiedni, które brzmiały coraz gorzej. W styczniu 1204 roku Aleksy IV został zdetronizowany i kilka dni później uduszony w więzieniu.