Po podboju Pomezanii i Pogezanii zakonowi udało się zdobyć tereny nad Zalewem Wiślanym, w północnej nadmorskiej części Warmii, które miały być punktem wyjścia do podboju Prus Dolnych.

Sukcesy zakonu spowodowały wybuch I powstania Prusów, których niespodziewanie poparł książę pomorski Świętopełk II, wypowiadając wojnę Krzyżakom w 1242. W związku z porwaniem przez zakonników jego syna Mściwoja, książę Świętopełk podpisał pokój na Kowalowym Ostrowie w 1248, na mocy którego między innymi utracił na rzecz Krzyżaków gród Zantyr i Pień oraz prawo pobierania od nich cła. Zdecydowało to o klęsce powstania i zmusiło Prusów do podpisania w 1249 układu w Dzierzgoniu. Prusowie uznali władzę zwierzchnią zakonu i przenieśli się według jego postanowień za Pasłękę. Świeżo zdobyte tereny zakonne zostały skolonizowane przez chłopów sprowadzanych z Mazowsza, Śląska i Niemiec.

Kampanie przeciwko Jaćwingom i Litwinom prowadzili również w latach 1248–1282 książęta Bolesław Wstydliwy i Leszek Czarny. Zwyciężali oni siły pogan najeżdżających Mazowsze, Kujawy i Lubelszczyznę. Przeprowadzili też kilka wypraw na terytoria JaćwingówMarcin Kromer;