Tworzył też rysunki reklamowe.

W 1963 roku opublikowano pierwszy zbiór rysunków zatytułowany Mundo Quino. Jego kariera zaczęła wówczas przyspieszać. W 1964 roku dostał zlecenie stworzenia rysunków reklamujących sprzęt AGD firmy Mansfield. Imiona postaci występujących w reklamie miały się zaczynać na sylabę „ma”. W ten sposób powstała postać Mafaldy. Reklama nie została ostatecznie opublikowana, jednak „Leoplán” wydrukował pierwszą scenkę z Mafaldą w roli głównej. Niedługo potem Mafalda zaczęła się regularnie ukazywać w tygodniku Primera Plana oraz w piśmie El Mundo (1965–67). W 1966 roku wydano pierwszy komiks grupujący powstałe dotychczas rysunki Quino. Wkrótce potem Mafalda zdobyła popularność we Włoszech, Hiszpanii (cenzura przykleja jej etykietkę „dla dorosłych”), Portugalii i innych krajach.

25 czerwca 1973 Quino ostatecznie pożegnał się z Mafaldą, bo, jak sam stwierdził, skończyły mu się pomysły. Przeprowadził się do Mediolanu, gdzie nadal regularnie rysował.

Tematyka dzieł Bohaterowie rysunków Quino to zazwyczaj zwykli śmiertelnicy, co nie znaczy, że od czasu do czasu nie będą się pojawiały scenki surrealistyczne czy alegoryczne (np.