Kariera zawodowa Początki i tytuł mistrza świata WBO w kategorii półśredniej Pierwszą zawodową walkę stoczył we wrześniu 1996 roku. Pierwszej porażki doznał w maju 1999 roku z Kofi Jantuahem, w swojej dwudziestej drugiej walce. Pojedynek zakończył się technicznym nokautem w piątej rundzie. 27 listopada 1999 roku zmierzył się z Ahmedem Kotiewem w walce o tytuł mistrza WBO w kategorii półśredniej. Santos przegrał ten pojedynek na punkty po niejednogłośnej decyzji sędziów. W maju 2000 roku doszło do pojedynku rewanżowego między tymi bokserami. Tym razem wygrał Santos, nokautując rywala w piątej rundzie, zdobywając tym samym tytuł mistrza świata WBO w kategorii półśredniej.
W roku 2000 zdążył jeszcze dwukrotnie obronić swój tytuł: w lipcu znokautował w czwartej rundzie złotego medalistę olimpijskiego z Seulu i zawodowego mistrza świata WBO w kategoriach lekkiej i junior półśredniej, Giovanniego Parisi, a w grudniu znokautował już w drugiej rundzie Neila Sinclaira.
21 lipca 2001 roku zmierzył się z Antonio Margarito, późniejszym mistrzem świata WBO, WBA i IBF. Pojedynek zakończył się już po 2 minutach i 11 sekundach z uwagi na duże rozcięcie skóry nad prawym okiem Meksykanina.