Do tego momentu pojedynek był bardzo wyrównany: jeden sędzia punktował 86-85 na korzyść Margarito, dwóch – na korzyść Santosa, odpowiednio 87-84 i 86-85. Poprzedni pojedynek między tymi pięściarzami także zakończył się z powodu kontuzji Margarito, która uniemożliwiała mu dalszą walkę.
Santos stracił swój tytuł w grudniu 2005 roku, przegrywając na punkty z Ukraińcem Serhijem Dzyndzyrukiem. Portorykańczyk w ósmej rundzie był liczony.
Tytuł mistrza świata WBA w kategorii junior średniej W 2006 roku tylko raz wystąpił na ringu – w lipcu już w pierwszej rundzie znokautował mało znanego boksera Willa Evansa. 6 czerwca 2007 roku w walce eliminacyjnej organizacji WBA pokonał José Antonio Riverę przez techniczny nokaut w ósmej rundzie i został oficjalnym pretendentem do tytułu mistrza świata. 11 lipca 2008 roku zmierzył się z niepokonanym wcześniej mistrzem świata WBA, Joachimem Alcine, któremu odebrał pas mistrzowski nokautując go w szóstej rundzie. Pas mistrzowski stracił w następnej walce, 14 listopada 2009 roku, przegrywając jednogłośnie na punkty z Jurijem Formanem w stosunku 116-110, 117-109 i 117-109.