W wyborach parlamentarnych w listopadzie 2008 dostał się do Senatu. W grudniu tegoż roku Crin Antonescu został wybrany na wiceprzewodniczącego wyższej izby rumuńskiego parlamentu. Ze stanowiska zrezygnował w 2009 w związku z kampanią przed wyborami prezydenckimi. W marcu 2009 został wybrany na nowego przewodniczącego PNL. W głosowaniu pokonał dotychczasowego jej lidera i byłego premiera Călina Popescu-Tăriceanu. W maju 2009 został mianowany kandydatem PNL w wyborach prezydenckich zaplanowanych na listopad tego samego roku. W I turze głosowania z 22 listopada 2009 zajął trzecie miejsce, uzyskując 20,0% głosów poparcia. Przegrał z urzędującym prezydentem Traianem Băsescu (32,4%) oraz Mirceą Geoaną z PSD (31,2%), któremu udzielił poparcia przed drugą turą.
W lutym 2011 zawarł porozumienie polityczne z Victorem Pontą, przewodniczącym Partia Socjaldemokratyczna i tworząc wspólnie z nim koalicyjną Unię Socjalno-Liberalną (USL), której celem miało być odsunięcie od urzędującego premiera Emila Boca. W kwietniu 2012 głosami USL uchwalono wotum nieufności wobec rządu Mihaia Răzvana Ungureanu, a 7 maja 2012 na jej bazie powstał nowy rząd na czele z Victorem Pontą.