Tuż przed wyjazdem na plan Generation Kill Skarsgård dowiedział się o przygotowaniach do Czystej krwi, serialu HBO opartego na powieściach Charlaine Harris z cyklu Southern Vampire Mysteries, które opisują współistnienie ludzi i wampirów w miasteczku w Luizjanie. Choć początkowo był niechętny graniu wampira, wysłał nagranie z przesłuchaniem do roli Billa Comptona, gdy dowiedział się, że za projektem stoi scenarzysta Alan Ball. Skarsgård był fanem serialu Balla Sześć stóp pod ziemią oraz filmu American Beauty. Rolę Billa otrzymał Stephen Moyer, ale Skarsgårda obsadzono jako Erica Northmana, tysiącletniego nordyckiego wampira. Northman pojawił się po raz pierwszy w czwartym odcinku pierwszego sezonu, a rola przyniosła aktorowi rozgłos. Przygotowując się do niej, studiował grę Maxa Schrecka i Beli Lugosiego oraz film Nosferatu – symfonia grozy (1922). Wyznał, że postać Northmana przyciągnęła go, ponieważ unika czarno-białego podziału na bohaterów wyłącznie złych lub sprawiedliwych. Serial Czysta krew był emitowany w HBO od 2008 do 2014 roku i zbierał mieszane recenzje.

W 2009 roku Skarsgård wystąpił w teledysku Lady Gagi do przeboju „Paparazzi” (2009).