Budynek został ponownie otwarty dla celów kultu religijnego po 1918 po powrocie prawosławnych.
W dwudziestoleciu międzywojennym parafia milejczycka należała do diecezji warszawsko-chełmskiej, zaś po II wojnie światowej znalazła się w diecezji warszawsko-bielskiej, w dekanacie siemiatyckim. W 1951 do cerkwi uczęszczało 1278 osób. Do 1969 liczba ta spadła do 1209–1215 osóbNieznaczna różnica między danymi oficjalnymi Kościoła a wynikami ankiet przeprowadzonych przez duchowieństwo. Por. . W obydwu przypadkach parafia milejczycka była jedną z liczebniejszych w dekanacie: w 1951 piątą co do liczby członków, zaś w 1969 – drugą.
W 1980 budynek został wpisany do rejestru zabytków pod numerem 497.
W 2013 podjęty został kapitalny remont cerkwi, współfinansowany z funduszy unijnych, w wyniku którego m.in. przywrócono świątyni pierwotną barwę w miejsce dotychczasowej błękitnej. Wymieniono również dach i pozłocono cebulaste kopułki.