Kolejne cztery pojedynki wygrał (m.in. ze swoim rodakiem Vincenzo Rossitto), a następnie zmierzył się z Rudolfem Krajem w walce o wakujący tytuł mistrza świata federacji WBC (po tym jak tytułu zrzekł się Haye, zmieniając kategorię wagową na wyższą). Walka odbyła się 24 października 2008 roku w Mediolanie i zakończyła się zwycięstwem Fragomeniego. Pojedynek został przerwany w ósmej rundzie z uwagi na rozcięcie skóry nad prawym okiem Włocha, które spowodował Czech uderzeniem głową w rundzie siódmej (sędzia ringowy ukarał go za to odjęciem jednego punktu). Do chwili przerwania walki Fragomeni prowadził na punkty u wszystkich trzech sędziów w stosunku 77-74 i to jego ogłoszono zwycięzcą pojedynku.
16 maja 2009 w walce z Krzysztofem Włodarczykiem po raz pierwszy obronił swój pas mistrzowski. Pojedynek zakończył się remisem, chociaż Włoch był w dziewiątej rundzie liczony. W tej samej rundzie Fragomeni jeszcze jeden raz leżał na deskach po ciosach Polaka, jednak sędzia nie zaliczył tego upadku jako nokdaunu. Dzięki decyzji sędziego Włoch zdołał zremisować walkę i tym samym obronić tytuł mistrza świata. Swój tytuł stracił jednak w następnej walce, która odbyła się 21 listopada 2009, przegrywając decyzją większości na punkty z Zsoltem Erdeiem w stosunku 113–115, 114–114 i 113–115.