Rozpoczął następnie współpracę z Louisem Jouvetem, który zastąpił Pitoëffa w Théâtre des Champs-Élysées. 18 kwietnia 1929 roku u boku Jouveta Michel Simon zagrał w sztuce Jean de la lune, w której zaprezentował się z bardzo dobrej strony. Wykorzystując swój niezrównany talent, przekształcił drugoplanową rolę w główną atrakcję przedstawienia.
Od tamtego przedstawienia zaczęła się prawdziwa kariera teatralna Michela Simona, który odnosił coraz większe sukcesy grając między innymi w sztukach Bernarda Shawa, Luigi Parandellego, Oscara Wilde’a, Maksima Gorkiego, czy też Henriego Bernsteina. Jednakże to kino przysporzyło mu największą popularność.
Na kinownym ekranie zadebiutował w 1925 roku, grając w filmie Feu Mathias Pascal.
W niemym kinie wyróżniał go zwłaszcza oryginalny wygląd oraz osobliwa twarz o niezwykłej mimice, dzięki której potrafił wyrażać najważniejsze cechy bohaterów, których grał.
Jednakże jego prawdziwa kariera filmowa rozpoczęła się, gdy zrozumiano, że aktor posiada nie tylko wyjątkowy wygląd oraz talent aktorski, ale również wyjątkową barwę głosu. Od tamtej chwili, Michela Simon stał się „niezastąpionym” aktorem potrafiącym zagrać każdą rolę. Bardzo szybko szczególnie wyróżnił się w komedii.
Od 1920 do 1965 roku zagrał w 55 sztukach, a od 1965 do 1975 w 101 sztukach.