Pius IV doprowadził do wznowienia obrad soboru trydenckiego, który wznowił obrady 18 stycznia 1562. Kwestią do rozstrzygnięcia było to, czy sobór powinien kontynuować przerwane obrady (zwolennikiem tego był król Hiszpanii Filip II), czy powinien zebrać się na nowo (zwolennikami tego byli Francuzi i cesarz rzymski Ferdynand I) – ostatecznie obrady były kontynuowane. Nad obradami soboru czuwał, ułaskawiony przez Piusa, kardynał Giovanni Girolamo Morone i, pomimo kilku kryzysów, udało mu się doprowadzić uzgodnienia do końca. Końcowe sesje odbyły się 3 i 4 grudnia 1563, a 26 stycznia 1564 papież zatwierdził dokumenty Soboru i Trydenckie Wyznanie Wiary. W 1564 utworzył własny Indeks ksiąg zakazanych, na którym było mniej potępionych dzieł, niż za jego poprzednika.
Po zakończeniu soboru, Pius ogłosił bullę Benedictus Deus, która wprowadzała jego nauki w życie, a także rozpoczął prace nad reformą Roty Rzymskiej, Kancelarii Apostolskiej, Penitencjarii Apostolskiej i Kamery Apostolskiej. Rozpoczął także prace nad utworzeniem nowego katechizmu, brewiarza i mszału.
Pius IV mianował 46 nowych kardynałów na czterech konsystorzach.