otrzymał tytuł prezbitera S. Maria Ausiliatrice in via Tuscolana (przypisywany zazwyczaj do rangi kardynała diakona, ale wyniesiony do tytułu prezbiterskiego pro hac vice). W lutym 2005 był specjalnym wysłannikiem papieża w Coimbra (Portugalia) na pogrzebie siostry Łucji, ostatniego świadka objawień fatimskich.
22 czerwca 2006 został mianowany na stanowisko sekretarza stanu Stolicy Apostolskiej w miejsce emerytowanego kardynała Angela Sodano. Objął swój urząd 15 września 2006.
4 kwietnia 2007 został mianowany przez papieża Benedykta XVI kamerlingiem Świętego Kościoła Rzymskiego.
W dniach 14–16 września 2007 odwiedził Polskę: Kraków, Warszawę i Licheń, gdzie przewodniczył uroczystościom beatyfikacyjnym założyciela Marianów, o. Stanisława Papczyńskiego.
30 kwietnia 2009 był głównym konsekratorem arcybiskupa Jana Pawłowskiego w Sanktuarium Matki Bożej Królowej Męczenników w Bydgoszczy-Fordonie.
10 maja 2008 został promowany do rangi kardynała biskupa tytularnego diecezji suburbikarnej Frascati.
30 kwietnia 2009 otrzymał tytuł doktora honoris causa Katolickiego Uniwersytetu Lubelskiego, a 11 lutego 2010 roku – Papieskiego Wydziału Teologicznego we Wrocławiu.