Kariera W wieku dziewięciu lat pojawiła się jako Allyn Jaffe w operze mydlanej NBC Hidden Faces (1968–1969). Wkrótce dostała pierwszą rolę w filmie kinowym jako Sara Aldridge w dramacie The Way We Live Now (1970) z Lois Smith, a następnie jako Barby w komedii Larry’ego Peerce’a The Sporting Club (1971) u boku Nicolasa Costera i Jacka Wardena. Przełomem w jej karierze okazał się kultowy horror Williama Friedkina Egzorcysta (1973). Blair została wybrana spośród 500 nastoletnich kandydatek do roli Regan Teresy MacNeil, nastoletniej dziewczyny, która zostaje opętana przez demona, ze względu na jej podobieństwo do Ellen Burstyn, która grała jej matkę. Film stał się kasowym hitem i zebrał dobre recenzje, a rola Regan uznana została za mocną i wyrazistą, była także integralną częścią sukcesu kasowego, z jakim film spotkał się w grudniu 1973. Witryna retrocrush.com uznała kreację Blair w Egzorcyście za jeden z najlepszych występów aktorskich w historii kina grozy. W 1974 za swoją rolę młoda aktorka otrzymała Złoty Glob dla najlepszej aktorki drugoplanowej oraz nominację do Oscara dla najlepszej aktorki drugoplanowej. Jednak część konserwatywnych mediów odebrała film Friedkina jako bluźnierstwo, a w centrum ich nagonki znalazła się właśnie Blair.