Po śmierci Ordżonikidze, 27 lutego 1937 Bucharin został aresztowany przez NKWD w czasie obrad burzliwego plenum KC WKP(b) poświęconego sprawie jego i Aleksieja Rykowa.
Był głównym oskarżonym w pokazowym trzecim procesie moskiewskim (oficjalnie proces prawicowo-trockistowskiego bloku antyradzieckiego) przed Kolegium Wojskowym Sądu Najwyższego ZSRR. W odróżnieniu od innych oskarżonych częściowo polemizował z oskarżycielem. 13 marca 1938 sądzony pod zarzutem stworzenia i uczestnictwa w kontrrewolucyjnej organizacji szpiegowsko-terrorystycznej, skazany na karę śmierci. Rozstrzelany wraz z innymi podsądnymi 15 marca 1938 w miejscu egzekucji Kommunarka pod Moskwą, pochowany anonimowo.
Jego żona, Pasierbica Jurija Łarina. została aresztowana wkrótce po procesie jako żona wroga ludu. Spędziła pół roku w małej celi po kostki w wodzie, a następnie osiemnaście lat w łagrach i na zesłaniu. W ostatnich dniach przed aresztowaniem Bucharina nauczyła się na pamięć jego „Posłania dla przyszłych przywódców partii”, w którym zapewniał o swojej niewinności i prosił o rehabilitację i ponowne przyjęcie do partii.