Rozgrywka Gra ma cechy zarówno first-person shooterów, jak i komputerowych gier fabularnych. Widok wirtualnego świata jest oglądany z perspektywy pierwszej osoby. Gracz może wchodzić w interakcję z bohaterami niezależnymi, którzy mogą dostarczyć mu przydatnych podczas gry informacji, zlecić misję lub zaoferować różnego rodzaju usługi.
Gdy postać gracza zostanie zaatakowana, uderzy się lub oparzy, spada jej poziom zdrowia. Może je uzupełnić za pomocą apteczek, artefaktów lub leczniczych pancerzy i hełmów.
Kiedy gracz się porusza, spada jego poziom energii. Im bardziej jest obciążony lub głodny, tym szybciej się męczy, co powoduje spowolnienie lub brak możliwości ruchu. Limit obciążenia wynosi 50 kg.
W grze zauważalne są zmiany pogody i cykl dobowy. Niektóre zadania poboczne można wykonać jedynie o określonej porze doby.
W stosunku do poprzednich części serii wprowadzono wiele zmian w rozgrywce. Emisje znacznie wpływają na świat gry, np. zmieniają rozmieszczenie artefaktów. Rozbudowano interfejs oraz ulepszono sztuczną inteligencję (mutanty potrafią uciekać, jeśli nie widzą szansy na wygraną z graczem).