Fabuła Daniel Garner i jego żona zginęli w wypadku samochodowym. Daniel trafił do miejsca między piekłem a niebem, natomiast jego żona od razu dostała się do niebios. Żeby tam trafić, Daniel musi odkupić swoje winy. Jego zadaniem jest znaleźć i zabić czterech generałów piekła oraz samego Lucyfera. Aby to zrobić trzeba zabić wszystkie hordy potworów, które ich ochraniają. W czasie podróży trafia na Ewę, która okazuje się pierwszą kobietą, żoną Adama. Pomaga mu ona w znalezieniu dalszej drogi i towarzyszy, choć nie widać jej w żadnym poziomie. Po zakończeniu czwartego rozdziału (zabiciu Alastora) zostaje porwana przez Lucyfera.
Archanioł mówi mu, że jego misja się skończyła, ale Daniel nie chce zostawić towarzyszki w potrzebie i wędruje do piekła, aby zabić szatana. Gdy mu się to udaje, Ewa wyciąga go z piekła, ale władzę obejmuje tam Alastor, który, jak się okazuje, wcale nie zginął. Dalsza akcja rozgrywa się w dodatku Painkiller: Battle Out of Hell. Fani gry uznają to zakończenie za kanoniczne, ponieważ jest ono uwzględnione w dodatku Painkiller: Battle Out of Hell, ale według twórców właściwym zakończeniem jest to z poziomu trudności Trauma.