Utworzył też Gnumeric, arkusz kalkulacyjny.
W 1999 roku założył z Natem Friedmanem firmę Helix Code, firmę skupiającą dużą liczbę programistów GNOME. Helix Code zmieniła w 2001 roku nazwę na Ximian, ogłosił powstanie projektu Mono mającego na celu implementację .NET Framework na Linuksa i systemy uniksopodobne. W 2003 roku Ximian zostało przejęte przez Novell, gdzie Miguel de Icaza został wiceprezesem działu programistycznego.
W maju 2011 założył Xamarin, aby zastąpić MonoTouch i Mono for Android po tym, kiedy Novell zostało przejęte przez Attachmate, a nowy właściciel Novell, Inc. porzucił MonoTouch i Mono for Android. Jednakże niedługo Xamarin i Novell podpisały nową umowę, która zezwoliła na przejęcie tych dwóch projektów przez Xamarin wraz z prawami do rozwoju i sprzedażyXamarin mobile products available now! – Xamarin..
Wspieranie technologii Microsoftu De Icaza poparł standard dokumentów Microsoft Office Open XML (OOXML) pomimo rozpowszechnionej w świecie Open Source i społeczności FLOSS krytyki.
Był również przez długi czas największym zwolennikiem używania Mono – wolnej i otwartej implementacji .NET Framework w GNOME, co wywołało wiele sporów związanych z należącymi do Microsoft patentami i patentami związanymi z .NET.