Handel odegrał kluczową rolę w rozprzestrzenianiu się zarazy. Jej pierwsze ogniska pojawiły się w Etiopii bądź w Egipcie i postępowały na północ, aż dotarły do Konstantynopola. Miasto sprowadzało duże ilości zbóż, głównie z Egiptu, i właśnie tą drogą mogły dotrzeć pierwsze źródła zakażenia wraz ze szczurami i pchłami, żyjącymi w miejskich spichlerzach. Ludność Konstantynopola, jak i całej Europy, mogła być wówczas bardziej podatna na choroby po okresie głodu związanym z występującymi kilka lat wcześniej zmianami klimatycznymi lat 535–536. Niedobór zboża wynikający z klęski żywiołowej o szerokim zasięgu mógł też odbić się na populacji szczurów, zwiększając w konsekwencji migracje pcheł; przypuszczenia te, trudne do weryfikacji, podawane są w wątpliwość. Pierwszym miastem zajętym przez zarazę był egipski port Peluzjum, następnie zaś dżuma rozprzestrzeniła się na Palestynę, Konstantynopol, północną Afrykę, Azję Mniejszą i inne prowincje. Gęsta sieć handlowa imperium, ruch pielgrzymkowy, zgromadzenia wojsk w ramach kampanii przeciwko Gotom sprzyjały szybkiemu rozprzestrzenianiu się choroby.