W 1900 roku Święci po raz pierwszy dotarli do finału rozgrywek Pucharu Anglii, gdzie ponieśli porażkę z Bury 4:0, a dwa lata później ponownie przegrali w finale tych rozgrywek z Sheffield United.
Po I wojnie światowej Po zakończeniu I wojny światowej Southampton w 1920 roku dołączył do nowo utworzonej ligi Football League Third Division(Trzecia Liga), która rok później została podzielona na północną i południową. Sezon 1921/22 okazał się triumfem i oznaczał początek 31-letniego pobytu w Second Division (Drugi poziom rozgrywek). Sezon 1922/23 był wyjątkowy, kiedy to wówczas drużyna zanotowała 14 zwycięstw, 14 remisów i 14 porażek. Ponadto zespół ukończył sezon w środku tabeli z równym bilansem bramkowym. W 1925 i 1927 roku Southampton dotarł do półfinału Pucharu Anglii przegrywając odpowiednio z Sheffield United i Arsenalem. Święci zostali zmuszeni do przeniesienia się na stadion lokalnego rywala Portsmouth, ponieważ The Dell został zbombardowany w czasie II wojny światowej. Klub był bliski awansu do First Division (Pierwsza Liga) w latach 1947-48. W sezonie 1948/49 i 1949/50 Charlie Wayman w sumie zdobył 56 goli dla klubu.