W pierwszym sezonie drużyna pod jego wodzą zajęła jedenaste miejsce, a w drugim zmieściła się w pierwszej dziesiątce ligowej tabeli, zajmując wówczas ósmą lokatę. W 2001 roku klub przeniósł się na nowo wybudowany obiekt St Mary's Stadium. Największą gwiazdą drużyny w tamtym okresie był James Beattie (zdobył 23 gole w Premier League). W marcu 2004 roku Strachan zrezygnował z roli menedżera, a w ciągu ośmiu miesięcy drużynę prowadzili: Paul Sturrock i Steve Wigley. W styczniu 2005 roku James Beattie przeniósł się on do drużyny Evertonu. W tym samym okresie drużyna na koniec rozgrywek zajęła ostatnie miejsce i spadła do Championship.
Poza czołówką 3 grudnia 2005 roku z funkcji trenera zwolniony został Harry Redknapp. George Burley został nowym szkoleniowcem i w kolejnym sezonie wraz z klubem zagrał w play-offach o awans do Premier League. Najskuteczniejszym strzelcem dla drużyny Świętych został polski napastnik Grzegorz Rasiak. 17 grudnia 2007 roku właściciel klubu Ken Dulieu zrezygnował z pełnienia tej funkcji, a jego następcą został Leon Crouch. mały|lewo|Gracze Southampton w 2007 roku przed jednym z meczów. 23 stycznia 2008 roku George Burley został zwolniony z funkcji menedżera. Jego miejsce zajął John Gorman, który po krótkim czasie pracy został zastąpiony przez Nigela Pearsona.