Ludwika Sabaudzka owdowiała w wieku dwudziestu lat, gdy córka miała cztery lata. Roczny syn był już wtedy (z powodu śmierci ojca) możliwym sukcesorem tronu francuskiego. Kiedy Małgorzata miała dziesięć lat, Ludwika starała się zeswatać ją z księciem Walii, późniejszym królem Anglii – Henrykiem VIII, ale mariaż ten nie doszedł do skutku.
Małgorzata w wieku siedemnastu lat została wydana za dwudziestoletniego wtedy Karola, księcia Alençon, z inicjatywy Ludwika XII (który również zaaranżował małżeństwo jego dziesięcioletniej córki, Klaudii, z Franciszkiem). Ślub odbył się 9 października 1509 w Blois. Po ślubie Małgorzata przeniosła się z mężem do zamku Argentan w Normandii.
W 1517 r. król Francji nadał Małgorzacie tytuł księżnej Berry.
Najbardziej znaczącą przygodą Małgorzaty było oswobodzenie jej brata, króla Franciszka, schwytanego po bitwie o Pawię w 1525 i przetrzymywanego jako więźnia przez Karola V, cesarza Świętego Narodu Niemieckiego (który swego czasu był pretendentem do ręki Małgorzaty). W krytycznym okresie negocjacji, Małgorzata jechała konno po dwanaście godzin na dobę przez wiele dni, aby uporać się ze wszystkim przed nieprzekraczalnym terminem, a listy pisząc w nocy.