John „Soap” MacTavish staje się postacią kierowaną przez gracza w ostatnich trzech misjach. Po pięciu latach od wydarzeń w Call of Duty 4 został awansowany na kapitana w Special Air Service. Obecnie dowodzi większością Task Force 141 i jej operacjami polowymi, będąc dowódcą Sandersona. Gracz ponadto na krótko wciela się w nieznanego astronautę Międzynarodowej Stacji Kosmicznej w trakcie spaceru kosmicznego poprzedzającego wybuch stacji.
Kilku bohaterów niezależnych odgrywa znaczącą rolę w fabule. Wspomniany wyżej kapitan John „Soap” MacTavish (głosu użyczył mu Kevin McKidd) jest przez większość gry poza kontrolą gracza i odgrywa rolę wyższego oficera i mentora Roacha. Kapitan John Price (głosu użyczył mu Billy Murray) również powraca z Call of Duty 4, by pomagać Task Force 141 pod MacTavishem, Roachem i innymi członkami, którzy ocalili go z rosyjskiego gułagu. Innym ważnym członkiem jednostki jest tajemniczy sierżant Simon „Ghost” Riley (głosu użyczył mu Craig Fairbrass, który grał także Gaza w Call of Duty 4), który skrywa swą twarz za kominiarką z wydrukowaną czaszką.