Inicjatorami założenia partii byli Krzysztof Piesiewicz (który ostatecznie nie przystąpił do ugrupowania) i Zbigniew Religa.

Ugrupowanie powstało w miejsce rozwiązanych partii Ruch Społeczny i Stronnictwo Konserwatywno-Ludowe – Ruch Nowej Polski, jednak ich dotychczasowi członkowie przystępowali do Centrum indywidualnie.

Partię wpisano do ewidencji partii politycznych 30 czerwca 2004.

Wbrew wcześniejszym zapowiedziom na kongresie Partii Centrum 27 listopada 2004 nie doszło do połączenia z tożsamą ideowo partią Inicjatywa dla Polski.

Działalność w latach 2005–2008 Zbigniew Religa – kandydat Partii Centrum w wyborach prezydenckich w 2005 – wycofał się z wyborów, popierając kandydata Platformy Obywatelskiej, Donalda Tuska.

W wyborach parlamentarnych w 2005 Komitet Wyborczy „Centrum” (zarejestrowany w 19 na 41 okręgów wyborczych) uzyskał 21 893 głosy, tj. 0,19% poparcia w wyborach do Sejmu i nie uzyskał miejsc w parlamencie. Z listy komitetu oprócz Partii Centrum startowali również przedstawiciele Stronnictwa Demokratycznego oraz częściowo Inicjatywy dla Polski, a także pojedynczy członkowie RPS i ZChN. Po wyborach Zbigniew Religa został ministrem zdrowia w PiS.