Zmarł 9 marca 1989 w wieku czterdziestu dwóch lat w szpitalu w Bostonie (stan Massachusetts) wskutek komplikacji związanych z chorobą AIDS. Jego prochy zostały złożone na terenie Queens (Nowy Jork) w grobowcu jego matki.
Kilka miesięcy przedtem na wózku inwalidzkim pojawił się na wernisażu swojej retrospektywy w nowojorskim Whitney Museum. Krótko po śmierci wokół jego prac zaczęły wybuchać skandale: wystawy były zamykane przez policję lub ostrożnych kuratorów, a pewien republikański senator publicznie zniszczył katalog jednej z nich.
Prawie rok przed śmiercią, schorowany Mapplethorpe pomógł w założeniu fundacji Robert Mapplethorpe Foundation, Inc. Zgodnie z jego wizją fundacja „miała być odpowiednim narzędziem do ochrony jego prac, doskonalenia jego wizji twórczych i promowania kwestii, na których mu zależało”. Od śmierci artysty fundacja nie tylko funkcjonuje jako jego oficjalny przedstawiciel i pomaga promować jego prace na całym świecie, lecz także zebrała i przekazała miliony dolarów na badania naukowe dotyczące walki z zakażeniami wirusem HIV i z chorobą AIDS.
Sztuka mały|Wystawa prac R. Mapplethorpe’a Swoje pierwsze zdjęcia wykonał przy użyciu Polaroida. W połowie lat 70. nabył średnioformatowy aparat Hasselblad i zaczął fotografować swoich licznych przyjaciół i znajomych, w tym artystów i muzyków.