W połowie XIV w. p.n.e. hetycki król Suppiluliuma I po tygodniowym oblężeniu zdobył twierdzę i wcielił ją do państwa hetyckiego. Karkemisz stało się wicekrólestwem hetyckim w Syrii. Władcą został Pijassili, syn Suppiluliumy I.
Potęga miasta rosła, a jego kolejni władcy: Szahurunuwa, Ini-Teszup i Talmi-Teszup odgrywali znaczącą rolę w wydarzeniach dziejących się w północnej Syrii.
Podczas bitwy pod Kadesz po stronie Hetytów brały udział również wojska z Karkemisz. Gdy król hetycki Mursili II zdominował królestwo Ugarit, to właśnie wicekról z Karkemisz stał na straży zawartych traktatów. W czasie najazdu ludów morskich na królestwa w Azji Mniejszej Karkemisz uległo zniszczeniu. Za panowania Sargona II w 717 p.n.e. Asyria zamieniła obszar podległy niegdyś władzy Karkemisz w swoją prowincję. W 605 p.n.e. król babiloński Nabuchodonozor II pokonał pod Karkemisz egipską armię faraona Necho II.