W 1402 w Krakowie zawarto porozumienie w sprawie sprzedaży miasta z regionem Polsce, jednakże parę miesięcy później sprzedano je Krzyżakom. W czasie wojny polsko-krzyżackiej w 1433 r. miasto spalili czescy husyci. Po wybuchu kolejnej wojny polsko-krzyżackiej, w 1455 Krzyżacy sprzedali miasto Elektoratowi Brandenburgii w celu pozyskania środków na prowadzenie wojny. mały|lewo|Brama Nowogródzka na widokówce z ok. 1900 W 1473 r. zdobycia i zniszczenia miasta dokonał książę zachodniopomorski Bogusław X. Myślibórz leżał na skrzyżowaniu szlaków handlowych, tutejsze jarmarki cieszyły się tak ogromną popularnością, że stosowane tam waga i miary obowiązywały w całej Nowej Marchii jako miary myśliborskie. W XVI wieku Myślibórz dwukrotnie (w 1539 i 1590 r.) padał pastwą ogromnych pożarów. Wojny toczone w XVII i XVIII wieku (zwłaszcza trzydziestoletnia i siedmioletnia) spowodowały ogromne zniszczenia miasta, przez co nastąpiło osłabienie w rozwoju gospodarczym Myśliborza i regionu. Nadzieję na poprawę przyniosło dopiero uruchomienie połączeń kolejowych z Kostrzynem nad Odrą i Stargardem w 1882 r., Barlinkiem w 1883 r. i Gorzowem Wielkopolskim w 1912 r.