Przez dwa stulecia historia Monako składała się z serii wojen z Genuą, próbującą odzyskać kontrolę nad swoimi byłymi posiadłościami. Z tej przyczyny Grimaldi sprzymierzali się z Francją, która chętnie korzystała z ich zdolności żeglarskich, później także Sabaudią, która w 1388 przejęła Hrabstwo Nicei graniczące od północy i zachodu z włościami rodu. Francja uznała Monako za niezależne terytorium w 1489, zaś Genua podjęła w 1509 ostatnią, nieudaną próbę zajęcia go.

thumb|250px|Honoriusz II Grimaldi W 1524 niepodległość Monako została uznana de jure przez Cesarza Karola V. Monako do 1641 będzie pod protektoratem Królestwa Hiszpanii. W tym czasie Honoriusz II uzyskał tytuł książęcy, uznany przez Hiszpanię w 1633. Ze względu na konflikty ze swoim protektorem, Honoriusz II podpisał 14 września 1641 traktat z Francją, dzięki któremu udało mu się wypędzić garnizon hiszpański i nabyć nowe tytuły szlacheckie. Księstwo prosperowało głównie dzięki uprawie cytryn w Menton.

W 1793 rewolucyjna Francja zajęła księstwo, zmieniając nazwę miasta na Skale Monakijskiej na „Fort Herkulesa” (fr. Fort d’Hercule).