W lipcu Amerykanin powrócił do rywalizacji, na turniej w Indianapolis. Isner awansował do półfinału zawodów przegrywając pojedynek o finał z Robbym Gineprim. Podczas zawodów w Waszyngtonie Isner dotarł do półfinału, eliminując m.in. Jo-Wilfrieda Tsongę i Tomáša Berdycha. W półfinale nie sprostał Andy’emu Roddickowi. Na US Open Amerykanin dotarł do IV rundy. W III fazie turnieju po raz pierwszy w karierze pokonał Roddicka, wynikiem 7:6(3), 6:3, 3:6, 5:7, 7:6(5). W meczu o ćwierćfinał zmierzył się z Fernando Verdasco, któremu uległ w czterech setach.
Podczas cyklu turniejów w Azji Isner osiągnął ćwierćfinał w Bangkoku. Mecz o półfinał przegrał z Viktorem Troickim, późniejszym finalistą imprezy.
Sezon Amerykanin zakończył na 34. miejscu w rankingu.
Sezon 2010 Na początku sezonu Isner wystartował w nowozelandzkim Auckland, wygrywając po raz pierwszy w karierze turniej rangi ATP World Tour. Po drodze pokonał m.in. Tommy’ego Robredo, a w finale rezultatem 6:3, 5:7, 7:6(2) Arnauda Clémenta. W Australian Open Amerykanin doszedł do IV rundy, po wygranej m.in. nad Gaëlem Monfilsem. Pojedynek o ćwierćfinał przegrał 6:7(4), 3:6, 2:6 z Andym Murrayem.