Turcy osmańscy, z przerwami, oblegali Messolongion od 1822 roku. Osmańska flota blokowała miasto od strony morza, podczas gdy siły lądowe prowadziły bombardowanie artyleryjskie. Jednak grecki admirał Andreas Miaulis, dzięki mniejszym, ale szybszym okrętom i znakomitej znajomości trudnej nawigacyjnie laguny, skutecznie łamał turecką blokadę, dostarczając fortecy zapasy. Pod koniec roku 1823 Turcy wycofali się do baz w Tesalii. Z obroną miasta nieściśle łączone jest nazwisko brytyjskiego dyplomaty i poety, lorda George’a Gordona Byrona. Który jednak przybył tu 29 grudnia 1823, a zmarł 19 kwietnia 1824 roku, a więc pomiędzy oblężeniami.
Decydujące oblężenie 15 kwietnia 1825 roku Turcy ponownie przystąpili do oblężenia. Ich dowódcę Reşida Mehmed Paszę wsparł dowódca tureckich i egipskich sił na Morei, Ibrahim Pasza, przybywający na czele znacznych sił z drugiej strony Zatoki Korynckiej. Na początku 1826 roku Ibrahim uzyskał znaczne wsparcie w ludziach i artylerii. Jego żołnierze nie byli jednak w stanie wedrzeć się na mury fortecy. Wysoki komisarz brytyjski Wysp Jońskich Frederick Adam bezskutecznie starał się, by strony konfliktu zawarły porozumienie.