W rezultacie został usunięty z turnieju, a pod koniec lipca Strikeforce rozwiązała z nim kontrakt.

UFC Na początku września porozumiał się i związał z UFC, największą organizacją MMA na świecie. 30 grudnia 2011 roku, w debiucie podczas gali UFC 141, pokonał przez TKO w pierwszej rundzie Brocka Lesnara, zapewniając sobie pozycję pretendenta do mistrzostwa UFC w wadze ciężkiej. Miał zmierzyć się o nie 26 maja 2012 roku z Juniorem dos Santosem, jednak miesiąc wcześniej został wycofany z tej walki z powodu pozytywnego wyniku testu antydopingowego (przekroczony ponad dwukrotnie dopuszczalny poziom testosteronu).

14 marca 2015 roku pokonał Roya Nelsona przez jednogłośną decyzję, podczas UFC 185. 19 grudnia 2015 w końcu doszło do oczekiwanej walki między Overeemem a dos Santosem. 19 grudnia 2015 Holender pokonał Brazylijczyka przez nokaut w 2. rundzie. 10 września 2016, na UFC 203, zmierzył się o mistrzostwo UFC wagi ciężkiej ze Stipe Miociciem, ostatecznie ulegając mu przez nokaut w 1. rundzie.

4 marca 2017 na UFC 209 znokautował ciosem kolanem Marka Hunta w trzeciej rundzie.

6 lutego 2021 podczas walki wieczoru przegrał przez TKO z Aleksandrem Wołkowem.