W 1846 roku Müller przeniósł się do Anglii, aby studiować teksty sanskryckie w zbiorach Kompanii Wschodnioindyjskiej. Z początku utrzymywał się z działalności pisarskiej, a jego pierwsza powieść, German Love, zyskała sobie w owym czasie sporą popularność. Powiązania Müllera z Kompanią Wschodnioindyjską i z sanskrytologami z Oksfordu przyczyniły się do jego kariery w Wielkiej Brytanii, gdzie ostatecznie stał się najważniejszym autorytetem w sprawach kultury Indii, kontrolowanych przez Wielką Brytanię jako część imperium brytyjskiego. Ułatwiło to wielostronne kontakty między intelektualistami indyjskimi i brytyjskimi, szczególnie dzięki powiązaniom Müllera z Brahmo Samadź. W 1851 r. Müller został przyjęty do kolegium Christ Church w Oksfordzie, gdy wygłosił pierwszy cykl wykładów na temat filologii porównawczej. W 1854 r. został mianowany Taylorian Professor of Modern European Languages (profesorem języków nowożytnych) oraz profesorem filologii porównawczej w Oksfordzie. W 1860 r.