W 1797 roku, 16 kwietnia, marynarze na „Charlotte” rozpoczęli bunt wobec dowództwa floty, żądając zwiększenia żołdu i poprawy warunków socjalnych. W połowie maja, wobec niedotrzymania przez władzę uzgodnień marynarze zbuntowali się ponownie, ale po namowach admirała Alexandra Hooda zakończyli akcję nieposłuszeństwa.
W listopadzie 1799 okręt wypłynął na Morze Śródziemne, by w lutym 1800 wziąć udział w blokadzie francuskiej Malty. 17 marca 1800 roku o 6:20 na pokładzie okrętu wybuchł pożar. Wśród załogi wybuchła panika, jedynie część marynarzy została zaangażowana przez oficerów do gaszenia ognia, jednak o godzinie 11:00 pożar dotarł do magazynu prochu. W wyniku eksplozji okręt szybko zatonął.
Z powodu obawy o możliwość padnięcia ofiarą eksplozji do rozbitków w morze wypłynęło niewiele łodzi. W efekcie katastrofy zginęło, bądź utonęło, 673 ludzi, w tym kapitan okrętu Andrew Todd. Ocalało 154 marynarzy.
Sąd wojskowy ustalił, że przyczyną pożaru było przypadkowe zaprószenie ognia, a powodem późnego dostrzeżenia ognia brak odpowiedniej dyscypliny wśród załogi.