31 października 2008 została mianowana ministrem rolnictwa, polityki żywnościowej i ochrony konsumentów w pierwszym rządzie Angeli Merkel. Zastąpiła na tym stanowisku Horsta Seehofera, który został premierem Bawarii. 28 października 2009 objęła ten sam resort w drugim gabinecie dotychczasowej kanclerz. Zakończyła urzędowanie 30 września 2013. Wcześniej w tym samym roku uzyskała mandat posłanki do Landtagu Bawarii, a w październiku 2013 dołączyła do bawarskiego rządu Horsta Seehofera jako wicepremier oraz minister gospodarki, mediów, energii i technologii. Ilse Aigner stała się pierwszą kobietą wchodzącą w skład rządu tego kraju związkowego.
W marcu 2018 w nowym bawarskim rządzie Markusa Södera pozostała na funkcji wicepremiera, obejmując stanowisko ministra mieszkalnictwa, budownictwa i transportu. W tym samym roku ponownie wybrana na deputowaną do landtagu, w listopadzie 2018 powołano ją na nową przewodniczącą bawarskiego parlamentu. Mandat posłanki utrzymała w wyborach w 2023, po których pozostała na funkcji przewodniczącego landtagu.