Duke zna go jeszcze z czasów służby w Afganistanie i przyjmuje zaproszenie do służby w tajnej sekcji G.I. Joe. Razem z najlepszymi komandosami świata będzie musiał odebrać skradzioną przesyłkę i powstrzymać Destra.
Obsada G.I. Joe: Channing Tatum – Conrad „Duke” Hauser Dennis Quaid – generał Clayton „Hawk” Abernathy Marlon Wayans – Ripcord / Wallace Weems Rachel Nichols – Shana „Scarlett” O’Hara Ray Park – Snake Eyes Adewale Akinnuoye-Agbaje – Heavy Duty / Hershel Dalton Saïd Taghmaoui – Breaker / Abel Shaz Karolína Kurková – Courtney A. Kreiger Brendan Fraser – sierżant Stone
Kobra: Christopher Eccleston – James McCullen XXIV / Destro Joseph Gordon-Levitt – Lekarz / dowódca Kobry / Rexford „Rex” G. Lewis Sienna Miller – Baronowa / Ana Lewis / Anastacia DeCobray Lee Byung-hun – Storm Shadow / Thomas Arashikage Arnold Vosloo − Zartan
Pozostałe postacie: Jonathan Pryce – prezydent Stanów Zjednoczonych Gerald Okamura – mistrz Snake Eyesa i Storm Shadowa Grégory Fitoussi – Baron / Daniel DeCobray Kevin J.