Hampton zaczął grać zawodowo na perkusji w Chicago Defender Newsboy’s Band jako nastolatek. W 1927 lub 1928 przeniósł się do Kalifornii i tam występował w Dixieland Blues-Blowers. Pierwszego nagrania dokonał z zespołem The Quality Serenaders Paula Howarda. W tym okresie zaczął grać na wibrafonie. W 1930 do Kalifornii przyjechał Louis Armstrong, który zaprosił Hamptona do zagrania na wibrafonie w dwóch utworach"Ibid"; Yanow, Scott. Swing – The Third.... Na początku lat 30. studiował muzykę na University of Southern California. W 1934 założył własną orkiestrę, pojawił się też w 1936 w filmie Binga Crosby’ego Pennies From HeavenStan Britt, Dexter Gordon: A Musical Biography, wyd. Da Capo Press, 1989.
W listopadzie 1936 Benny Goodman zaprosił Hamptona do swojego zespołu Benny Goodman Trio, które tworzyli Teddy Wilson i Gene Krupa. Hampton przyjął propozycję, a zespół zmienił nazwę na Benny Goodman QuartetRoss Firestone, Swing, Swing, Swing: The Life & Times of Benny Goodman, wyd. W. W. Norton & Company, 1994. W czasie współpracy z Goodmanem nagrywał także samodzielnie, utworzył też Lionel Hampton Orchestra. W 1940 zakończył tę współpracę, by założyć własny big-bandScott Yanow, Swing: Third Ear--The Essential Listening Companion, wyd. Backbeat Books, 2000. Orkiestra Hamptona była bardzo popularna w latach 40. i 50.