Za główną rolę Clarice Starling, agentki FBI usiłującej uzyskać od psychopatycznego Hannibala Lectera (Anthony Hopkins) pomoc w znalezieniu i aresztowaniu seryjnego mordercy, Buffalo Billa (Ted Levine), w kasowym horrorze kryminalnym Jonathana Demme’a Milczenie owiec (The Silence of the Lambs, 1991) otrzymała drugiego w karierze Oscara dla najlepszej aktorki. Po zakończeniu zdjęć do Milczenia… zadebiutowała jako reżyserka ciepło przyjętym przez krytyków dramatem Mały geniusz Tate (Little Man Tate, 1990), w którym poza tym odegrała rolę Dede, matki niezwykle uzdolnionego siedmiolatka, Freda Tate’a (Adam Hann-Byrd). Następnie zagrała epizodyczną rolę prostytutki w filmie Woody’ego Allena Cienie we mgle (Shadows and Fog, 1992), wykreowała chwaloną przez krytyków postać farmerki Laurel Sommerbsy w dramacie romantycznym Jona Amiela Sommerbsy (1993) u boku Richarda Gere’a i wystąpiła jako drobna złodziejka Annabell Branford w komediowym westernie Richarda Donnera Maverick (1994).