18 lutego 1970 został mianowany biskupem Springfield-Cape Girardeau (Missouri), sakry udzielił mu 6 kwietnia 1970 arcybiskup St. Louis kardynał John Carberry. W marcu 1973 Baum przeszedł na waszyngtońską stolicę arcybiskupią. Papież Paweł VI wyniósł go do godności kardynalskiej na konsystorzu 24 maja 1976, nadając tytuł prezbitera S. Croce in via Flaminia. Jako kardynał William Baum wziął udział w obu konklawe 1978.
W marcu 1980 złożył rezygnację z rządów archidiecezją waszyngtońską i przeszedł do pracy w Kurii Rzymskiej. Objął stanowisko prefekta Kongregacji Edukacji Katolickiej, zarazem został wielkim kanclerzem Papieskiego Uniwersytetu Gregoriańskiego w Rzymie (analogiczną funkcję pełnił w Papieskim Instytucie Archeologii Chrześcijańskiej). Wielokrotnie brał udział w sesjach Światowego Synodu Biskupów w Watykanie, a także sesjach plenarnych Kolegium Kardynalskiego. W kwietniu 1990 przeszedł na stanowisko Wielkiego Penitencjariusza w Trybunale Penitencjarii Apostolskiej (na czele Kongregacji Edukacji Katolickiej zastąpił go Pio Laghi);