Prowadził w archidiecezji mediolańskiej pracę duszpasterską oraz wykładał w kilku seminariach; koordynował ze strony Kościoła działalność organizacji lekarzy katolickich, kierował redakcją pisma „Avvenire” oraz pełnił funkcję rektora Pontyfikalnego Seminarium Lombardzkiego.
1 lipca 1989 mianowany arcybiskupem metropolitą Ankony-Osimo, otrzymał sakrę biskupią 23 września 1989 z rąk kardynała Carlo Martiniego (arcybiskupa Mediolanu). W kwietniu 1991 zrezygnował z rządów diecezji Ankona-Osimo i przeszedł do pracy w Konferencji Episkopatu Włoch na stanowisko sekretarza generalnego. W kwietniu 1995 został arcybiskupem Genui (i wiceprzewodniczącym Konferencji Episkopatu Włoch), w lipcu 2002 arcybiskupem Mediolanu. Brał udział w sesjach Światowego Synodu Biskupów w Watykanie.
21 lutego 1998 Jan Paweł II wyniósł go do godności kardynalskiej, nadając tytuł prezbitera Bazyliki świętych Ambrożego i Karola przy Corso. Od marca 2000 Tettamanzi brał udział w pracach Rady Kardynalskiej ds. badania Organizacyjnych i Ekonomicznych Problemów Stolicy Świętej. Był wymieniany w gronie papabili – faworytów do następstwa po zmarłym w kwietniu 2005 papieżu Janie Pawle II.